La antigüedad del Palacio Episcopal de Orihuela se remonta al siglo XVI, aunque anteriormente a la creación del obispado de Orihuela (1564), los obispos de Cartagena tenían un palacio en la ciudad situado en el solar que ocupa el hospital de San Juan de Dios (actual Museo Arqueológico Comarcal). El origen de la construcción se remonta a la segunda mitad del siglo XVI y fue construido sobre el antiguo hospital medieval del Corpus Christi. A lo largo de los siglos ha sufrido diferentes reformas o etapas constructivas. Una primera fase constructiva que corresponde al palacio renacentista que se inicia en el año 1558, cuando el obispo de Cartagena, el portugués Esteban de Almeyda, permutó su palacio por el Hospital del Corpus Christi y San Bartolomé, situado en la calle Mayor frente a la entonces colegiata del Salvador. Allí erigió un nuevo edificio con la funcionalidad de residencia episcopal, tal como queda atestiguado con la presencia de su escudo heráldico en la puerta de la Curia, situada frente a la fachada lateral de la puerta del Loreto. Con la creación del obispado de Orihuela acaecida apenas unos años después, el edificio quedó definitivamente establecido como el hogar de los prelados de Orihuela y centro de la administración diocesana. De su fábrica original se conserva actualmente una amplia sala con un artesonado renacentista y la galería del río, formada por unas arquerías de gran belleza, situadas en la entreplanta del edificio y sus correspondientes estancias superiores como la sala del trono y la galería superior, así como el patio llamado de la Curia. La calidad del diseño de las arcadas de la galería inferior y el balconaje de la superior, así como los artesonados renacentistas de las salas y la cronología de su construcción (1558) nos permite atribuir el diseño del edificio al arquitecto Jerónimo Quijano, activo por aquellas fechas en la ciudad y que unos años antes había diseñado la capilla del Loreto (1552), anexa al patio de la Curia y a la portada de Almeyda.
